Los expertos diseñan una única vacuna para derrotar a todas las variantes del Covid-19
Los científicos están compitiendo para desarrollar jab universal para prevenir pandemias recurrentes de coronavirus
Patrick T. Fallon/AFP vía Getty Images
Los investigadores de la Universidad de Cambridge, Lara Marks y Ankur Mutreja, hablaron con actores clave en el impulso global para crear una vacuna que proteja contra todas las posibles mutaciones del virus.
El Sars-CoV-2, el virus responsable del Covid-19, ha puesto el mundo patas arriba. Los expertos han pronosticado que se cobrará la vida de entre nueve millones y 18 millones en todo el mundo . Esto se suma a la destrucción de los medios de subsistencia, la salud mental y la educación de muchos otros. La pandemia probablemente causará estragos durante muchos años, a pesar de la notable velocidad del desarrollo de vacunas. A esto no ayuda la aparición de nuevas variantes barriendo el mundo, que representan una seria amenaza para el éxito de la vacunación y los próximos tratamientos.
Es difícil predecir el patrón futuro de Sars-CoV-2. Muchos científicos creen que seguirá circulando en focos de todo el mundo, lo que significa que se volverá endémico en el de la misma manera que la gripe . En este contexto, el número de contagios se mantiene relativamente constante con rebrotes puntuales que corren el peligro de convertirse en pandemia. Mucho depende de cuán ampliamente se pueda vacunar a la población de todo el mundo y cuanto dura la inmunidad dura después de la infección natural o la vacunación.
A largo plazo, la mejor solución sería desarrollar una vacuna universal, una que ayudaría a proteger contra todas las variantes actuales del coronavirus y cualquier otra que surja en el futuro. Sin ella, el mundo corre el riesgo de pandemias recurrentes.
Dado las dificultades encontradas en la creación de una vacuna universal contra la gripe, esto puede parecer una tarea difícil. Pero varios científicos creer que es posible basado en el rápido desarrollo de las vacunas Sars-CoV-2.
Covid-19 es de hecho el tercer gran brote de enfermedades infecciosas haber sido desencadenado en las últimas dos décadas por un nuevo coronavirus que saltó de animales a humanos, los otros dos son Sars y Mers.
Para tener una idea de cuánto ha progresado una vacuna pan-coronavirus, hablamos con varios actores clave en el campo. Ambos somos expertos en esta área, pero lo abordamos desde ángulos muy diferentes: lara marcas es historiador de la medicina con interés en biotecnología y vacunas, mientras que Ankur Mutreja tiene experiencia en el seguimiento de brotes y el desarrollo de vacunas para enfermedades infecciosas. De nuestras conversaciones, parece haber una serie de candidatas a vacunas alentadoras en el horizonte; incluso es posible que una pueda desarrollarse para su uso en humanos dentro de 12 meses.
'El Santo Grial'
Una de las primeras personas con las que hablamos fue richard hachett , el director ejecutivo de la Coalición para las Innovaciones en Preparación para Epidemias (Cepi). Establecido en 2017, Cepi es una asociación global entre organizaciones públicas, privadas, filantrópicas y de la sociedad civil que tiene como objetivo comprimir el desarrollo de vacunas contra enfermedades infecciosas emergentes en 100 días, un tercio del tiempo logrado con las primeras vacunas Covid-19.
Previendo el acceso equitativo a las vacunas para todos los países, en enero de 2021, el Cepi anunció que recaudaría y invertir USD 3500 millones en investigación y desarrollo de vacunas para fortalecer la preparación global ante pandemias, de los cuales $200 millones se han reservado para desarrollar una vacuna universal contra el coronavirus. Tal vacuna ofrecería protección contra una amplia gama de coronavirus, independientemente de sus variantes. Esto reduciría la necesidad de modificar la vacuna periódicamente.
Hatchett describió estas vacunas como el santo grial. Pero argumentó que puede llevar años de inversión. Él dijo: Si quieres hacer crecer un árbol, lo mejor que has hecho es haberlo plantado hace 20 años. Y si no lo hiciste, lo mejor que puedes hacer es plantarlo hoy.
Cuando se le preguntó cuál sería la mejor vacuna para tratar el SARS-CoV-2, Hatchett respondió: En realidad, todavía no lo sabemos específicamente. Este es realmente nuestro primer compromiso con este virus, obviamente, y lo hemos visto expandirse y desarrollarse con el tiempo...
Todavía estamos recopilando datos y adquiriendo experiencia en esto. Creo que debemos tener algo de humildad sobre lo que sabemos actualmente y lo que podemos saber. Solo tenemos que estar atentos.
¿Por qué está mutando el Sars-CoV-2?
Ninguno de los científicos que entrevistamos se sorprendió al ver la mutación del Sars-CoV-2. Todos los virus mutan. Suelen sufrir cambios genéticos aleatorios porque la maquinaria de replicación del virus no es perfecta. Es un poco como un juego de teléfono donde los niños repiten lo que creían haber escuchado, cometiendo errores a lo largo del camino para que el mensaje final sea muy diferente al original. Siempre que un virus desarrolla una o más mutaciones, se considera una variante del virus original.
El proceso de mutación ayuda a los virus a adaptarse y sobrevivir a cualquier ataque del sistema inmunitario del huésped, la vacunación o el tratamiento farmacológico y la competencia natural. Los virus cambian más rápido cuando están bajo tales presiones.
Los científicos han estado monitoreando las variaciones genéticas en Sars-CoV-2 desde el comienzo de la pandemia. Lo hacen secuenciando el ARN total (genoma) del virus recolectado de muestras de pacientes. El genoma es el conjunto completo de instrucciones genéticas que un organismo necesita para funcionar y prosperar.
Científicos en China lograron secuenciar el primer genoma de Sars-CoV-2 solo una semana después de que el primer paciente fuera hospitalizado con neumonía inusual en Wuhan. Redactada por primera vez el 5 de enero de 2020, la secuencia reveló que el virus era un pariente cercano del Sars-CoV-1, un coronavirus humano que provocó un brote de una enfermedad respiratoria grave. SARS que apareció por primera vez en China en 2002 y luego se extendió a muchos otros países. También se parecía a un coronavirus similar al Sars. encontrado en murciélagos .
Compuesto por una sola hebra de ARN, el genoma del Sars-CoV-2 resultó ser el genoma más largo de cualquier virus ARN conocido. Con la ayuda de la secuenciación, los científicos pudieron identificar rápidamente los genes que llevan las instrucciones para la proteína de espiga , la parte del virus que le ayuda a invadir las células humanas. Esto se convirtió en un objetivo importante para el desarrollo de la vacuna Covid-19.
Los datos iniciales de secuenciación del genoma sugirieron que el Sars-CoV-2 mutaba mucho más lentamente que la mayoría de los otros virus de ARN, siendo la mitad de la tasa del virus responsable de la gripe y una cuarta parte de la encontrada para el VIH. Pero su tasa de mutación ha velocidad acumulada con el tiempo, ayudado por la gran reserva de personas que ha infectado y las presiones de selección.
No todas las mutaciones son malas noticias. En algunos casos, debilitan el virus y la variante desaparece sin dejar rastro. Pero en otros casos, permiten que el virus ingrese a las células del huésped con más facilidad o que escape del sistema inmunitario con mayor eficacia, lo que lo hace más difícil para prevenir y tratar.
Hasta ahora, cinco nuevos variantes de preocupación han surgido con Sars-CoV-2. El primero (alfa) se detectó en el sureste de Inglaterra en septiembre de 2020. Otros se encontraron poco después en Sudáfrica (beta), Brasil (gamma), India (delta) y Perú (lambda). Lo preocupante de estas nuevas variantes es que son más transmisibles, lo que las hace propagarse más rápido , lo que aumenta la probabilidad de reinfección y resurgimiento de los casos. Cada virus Sars-CoV-2 que existe hoy en día es una variación del original y habrá nuevas variantes. seguir apareciendo .
Investigación preliminar sugiere que la primera generación de vacunas ofrece cierta protección contra las nuevas variantes, lo que ayuda a reducir las enfermedades graves y las hospitalizaciones. Sin embargo, es probable que se vuelvan menos efectivos con el tiempo a medida que el virus mute más y la inmunidad que las personas han ganado, ya sea a través de la vacunación o de la infección natural, disminuya.
Buscando puntos débiles
En términos de una vacuna universal contra el coronavirus, la pregunta final, cree Hatchett, es si hay puntos débiles que se conservan en los coronavirus como una familia viral a la que puede desarrollar respuestas inmunitarias que lo protejan de manera efectiva.
La cuestión clave en la creación de una vacuna universal es qué tan amplia debe ofrecer la cobertura. Esto también nos lo señaló Andrés Ward en el Instituto de Investigación Scripps en California. Como él mismo dijo, crear una vacuna universal es en sí mismo un gran desafío. Por ejemplo, los científicos han intentado durante años, pero aún no han tenido éxito, desarrollar una vacuna universal para la gripe.
Tampoco han logrado aún crear uno para el VIH. En parte, esto se debe a que las proteínas de superficie que se encuentran en estos virus cambian frecuentemente de apariencia. Esto dificulta que nuestro sistema inmunológico reconozca el virus.
Pero los científicos han logrado enormes avances en los últimos años en la comprensión de la interacción entre el sistema inmunitario y los virus que causan la gripe y el VIH. Ahora están implementando este conocimiento para construir una vacuna universal para los coronavirus, que no cambies tan rapido .
Una larga historia de innovación en vacunas
Una de las razones para el optimismo con una vacuna universal contra el coronavirus es el desarrollo exitoso de la vacuna Sars-CoV-2. Realizada en un tiempo récord, hace muchos años que se sentaron las bases de la vacuna. Hasta la década de 1980, la mayoría de las vacunas se desarrollaban modificando un virus o una bacteria para que dejara de ser peligroso. Esto se logró debilitando o inactivando el patógeno para que pudiera inyectarse de manera segura para estimular una respuesta inmune. Si bien fue muy exitoso para proteger contra enfermedades del huésped como el sarampión, la poliomielitis, la rabia y la varicela, este enfoque no resultó efectivo en todas las enfermedades.
En la década de 1980, la producción de vacunas se encontraba en la cúspide del cambio, ayudada por la aparición de la biotecnología. Donde esto se aplicó con éxito por primera vez fue en el desarrollo de un vacuna contra la hepatitis B , que se estima causa más muertes en todo el mundo que la tuberculosis, el VIH o la malaria .
La primera vacuna contra la hepatitis B fue desarrollada por Maurice Hilleman en Merck . Aprobada en 1981, fue la primera vacuna para proteger contra el cáncer. La hepatitis B crónica es una de las principales causas de cáncer de hígado. De hecho, es sólo superado por el tabaco como carcinógeno humano . Lo novedoso de la vacuna contra la hepatitis B fue que, en lugar de usar todo el virus de la hepatitis B, que era difícil de cultivar en el laboratorio, solo usaba una partícula superficial de la capa del virus . Este fue un gran avance para la tecnología de vacunas.
Otra vacuna que utiliza partículas virales es la contra el virus del papiloma humano (VPH) que causa el cáncer de cuello uterino, una enfermedad que a nivel mundial mata a 260.000 mujeres cada año. Licenciada por primera vez en 2005, la vacuna contra el VPH tardó años en desarrollarse. Consiste en pequeñas proteínas que se parecen al exterior de cuatro tipos de VPH reales. producido en levadura .
vacunas sintéticas
La tecnología de las vacunas experimentó una nueva revolución tras el estallido de la pandemia de gripe porcina que arrasó el mundo durante 19 meses a partir de enero de 2009. La pandemia mató entre 151.700 y 575.400 personas en todo el mundo. Causado por el virus de la influenza H1N1, el episodio fue un importante recordatorio de la velocidad con la que pueden golpear las pandemias y el caos que pueden sembrar. También fue una lección saludable para las empresas que desarrollaron cientos de millones de dosis de vacunas con licencia para contrarrestar la pandemia. Aunque logró en solo seis meses, un récord histórico, no fue lo suficientemente rápido: para entonces, el pico de infecciones había pasado.
Parte del retraso se debió al tiempo que llevó desarrollar suficiente virus en óvulos o células de mamíferos cultivadas. Otro método, utilizando la ingeniería genética para producir el virus, resultó mucho más rápido, pero se vio obstaculizado por obstáculos regulatorios. Determinados a acelerar la disponibilidad de vacunas para futuras pandemias, a partir de 2011, los expertos en vacunas implementaron una nueva estrategia que aprovechó los avances en genómica y el intercambio abierto de datos de secuencias electrónicas. Junto con un nueva habilidad Para sintetizar genes, estas herramientas les dieron a los científicos el poder de diseñar segmentos del genoma de un virus para preparar vacunas para entrenar al cuerpo a reconocer y atacar un virus real si invadiera.
De manera crítica, el nuevo enfoque sintético alejó el desarrollo de vacunas del proceso lento de aislar y enviar virus entre diferentes sitios y luego cultivarlos a escala. Todo lo que se necesitaba era descargar los datos de secuencia relevantes de Internet y sintetizar los genes correctos para generar componentes virales relevantes para comenzar el desarrollo de vacunas. La velocidad no era la única ventaja que ofrecía el nuevo método. También redujo cualquier potencial riesgos de riesgo biológico involucrados en la fabricación de la vacuna.
También se prestó atención a hacer que el proceso de prueba fuera más eficiente. Por lo general, la parte más lenta del desarrollo de vacunas, tales pruebas a menudo tardan años en completarse. Primero se realizan pruebas en animales para evaluar la seguridad, la fuerza de la respuesta inmune estimulada y la eficacia protectora de la vacuna candidata. Una vez hecho esto, se prueba en humanos.
Los ensayos en humanos se llevan a cabo en tres fases, cada una con un número creciente de personas y costos crecientes. Una forma de reducir el tiempo necesario y reducir los costos fue aprovechar los nuevos biomarcadores. Estos proporcionaron un medio para medir los procesos normales y patológicos, así como las respuestas a un fármaco. Tales biomarcadores lo hizo posible para determinar la toxicidad y la eficacia de un candidato mucho antes en el proceso de ensayo clínico y para ejecutar múltiples ensayos en paralelo sin comprometer la seguridad.
En 2011, un grupo de científicos de las empresas Novartis y Synthetic Genomics, así como del Instituto Craig Venter (una organización de investigación sin fines de lucro), demostraron que podían desarrollar una vacuna candidata en cuestión de días.
Su enfoque se puso a prueba con éxito por primera vez en marzo de 2013, cuando los funcionarios de salud chinos informaron que una nueva cepa de influenza aviar había infectado a tres personas. Tan solo una semana después de obtener acceso a la secuencia del genoma del virus, el equipo de Novartis, encabezado por Rino Rappoli, logró crear un vacuna completamente sintética basada en ARN listo para las pruebas preclínicas, que demostraron ser seguras y provocaron una buena respuesta inmunológica.
Marcando el cambio de lo que Rappouli llama vacunas análogas a vacunas digitales, el trabajo de 2013 proporcionó una plantilla para cuando el Covid-19 fuera declarado pandemia el 11 de marzo de 2020. La primera dosis de la vacuna candidata contra el Covid-19, desarrollada por Moderna, estaba lista. para pruebas de fase I en humanos por 16 marzo 2020 . Muchos otros candidatos a vacunas pronto entraron en la tubería a partir de entonces.
Nuevos entendimientos
Lo que también ayudó a impulsar las primeras vacunas contra el covid-19 fue la explosión de conocimientos sobre la estructura atómica de las proteínas que se encuentran en la superficie de los virus y los anticuerpos que se unen a ellos. Según Ward, esto se vio favorecido en gran medida por los avances en microscopía crioelectrónica que, como él dice, abrió la puerta al VIH y otros patógenos. Con la técnica, Ward y sus colegas descubierto que los coronavirus ingresaron y se fusionaron con células humanas con la ayuda de un pequeño bucle de aminoácidos, llamado S-2P, en la parte superior de sus proteínas de punta. Esto sentó una base importante para crear las vacunas Covid-19.
Otro desarrollo crítico fue el descubrimiento de anticuerpos ampliamente neutralizantes (bNAbs). Aislados por primera vez a principios de la década de 1990 en el suero de personas que vivían con el VIH-1, estos anticuerpos solo aparecen en algunas personas después de años de infección. Estos anticuerpos tienen la ventaja de que pueden neutralizar múltiples cepas diversas del virus de un solo golpe.
Encontrar los bNAbs, de manera crítica, abrió una nueva vía para el diseño de vacunas. En particular, ofrecía la posibilidad de crear una vacuna universal contra la gripe y también una vacuna contra el VIH, lo que hasta ahora ha sido difícil de hacer porque muta muy rápido. Varios grupos ya habían hecho progresos en este campo antes de que llegara el Covid-19, que rápidamente se volcaron hacia los coronavirus. Su objetivo era crear una vacuna para estimular la producción de bNAbs dirigidos al dominio de unión al receptor (RBD) ubicado en la proteína de punta del coronavirus.
Un enfoque, esbozado para nosotros por barton haynes , un inmunólogo de la Universidad de Duke, consiste en unir pequeños fragmentos del RBD, de múltiples coronavirus, a una nanopartícula de proteína para usarla como candidata a vacuna. Con esperanza, esto fue mostrado en monos para no solo bloquear el Sars-CoV-2 y sus nuevas variantes preocupantes, sino también el Sars-CoV-1 y un grupo de coronavirus de murciélago que podrían extenderse a los humanos en el futuro.
Otra posible vacuna nos fue descrita por Pamela Björkman , a inmunólogo estructural en el Caltech . Su equipo lo desarrolló sobre la base de una plataforma de partículas de virus diseñada por primera vez en la Universidad de Oxford, en 2016.
Ella dijo: Su vacuna presenta muchos fragmentos RBD diferentes, de una variedad de coronavirus animales, injertados en pequeñas proteínas unidas a un andamiaje de nanopartículas. Pruebas en ratones mostró una sola dosis de la vacuna podría neutralizar múltiples coronavirus humanos y animales, incluidos los que no están incluidos en el diseño de la vacuna.
Según nuestra entrevista con jonathan heeney , patólogo comparativo de la Universidad de Cambridge, su grupo también ha desarrollado una prometedora vacuna contra el coronavirus de amplia cobertura. Sobre la base de la detección detallada de la estructura del virus, han sintetizado construcciones de ADN para conectarlas a las plataformas de vacunas convencionales y la última tecnología de vacunas de ARNm.
El vector está especialmente diseñado para no desencadenar respuestas hiperinflamatorias no intencionales, que a veces pueden poner en peligro la vida. En estudios con animales, su candidato proporcionó protección contra una variedad de sarbecovirus, que cubren Sars-CoV-1, Sars-CoV-2 y muchos coronavirus de murciélago.
Los tres enfoques descritos aún no se han probado en humanos. El de Cambridge está programado para ingresar a la fase 1 de ensayos en otoño y el de la Universidad de Duke también se acerca a ese hito. Tanto los candidatos de Cambridge como los de Caltech tienen el atractivo de que pueden producirse como un polvo termoestable y liofilizado. Esto hará que su almacenamiento y distribución sea mucho más fácil que las actuales vacunas de ARNm (Moderna y Pfizer). También hará que la producción sea mucho más barata, lo que es vital para garantizar el acceso equitativo a la vacuna en todo el mundo y controlar la pandemia.
Nuevas pandemias
Si bien los científicos tienen las herramientas para desarrollar una vacuna pan-coronavirus dentro de un año, su creación no sería el final de la historia. La creciente densidad de población, la movilidad humana y el cambio ecológico significan que el mundo seguirá enfrentando la amenaza de nuevas pandemias.
Superar este desafío requerirá un alto grado de vigilancia de brotes, voluntad política y cooperación internacional, así como una inversión continua en el desarrollo de vacunas mucho más allá del final de la pandemia de Covid-19. Como la Organización Mundial de la Salud (OMS) Ponlo en septiembre de 2020, una pandemia global requiere un esfuerzo mundial para ponerle fin: ninguno de nosotros estará a salvo hasta que todos estén a salvo.
El acceso a las vacunas también es solo un brazo de lo que se necesita para combatir las pandemias. Lo que Sars-CoV-2 también nos ha enseñado es la importancia de la secuenciación genómica rápida de primera línea en el terreno para detectar rápidamente amenazas emergentes. Como argumenta Hatchett, la clave para reducir radicalmente el riesgo de epidemias y pandemias en el mundo es a través de una detección más temprana, una secuenciación más temprana y respuestas de salud pública más tempranas y personalizadas.
lara marcas , investigador invitado, historia de las ciencias biomédicas, Universidad de Cambridge , y Ankur Mutreja , líder de grupo, salud global (enfermedades infecciosas), Universidad de Cambridge.
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